313年米蘭詔書《米蘭詔書》（editto di Milano）頒布後，由於基督徒獲得了信仰自由，君士坦丁皇帝決定將兩座大殿捐贈給新興的教會，建在聖伯多祿和聖保祿的墓上。
然而隨後不久，在5世紀，鑒於不斷有朝聖者拜訪墳墓，並且聖保祿大殿的原始建築規模有限，當時的三位統治者狄奧多西（Teodosio）、瓦倫蒂尼安二世（Valentiniano II）和阿爾卡狄（Arcadio）都不得不建造一個更大的建築，並將其朝向改為西方。
只有到1854年，教宗庇護九世（Pio IX）才終於為現今這個宏偉大殿舉行了落成典禮。大殿裡至今仍然保留著根據傳統將聖保祿宗徒與羅馬士兵綁在一起等待審判的鏈條。